Allgemeine Produktinformationen

• Calciumfolinat darf nur intravenös oder intramuskulär angewendet werden.
• Zur intravenösen Injektion oder Infusion kann Calciumfolinat vor Gebrauch mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung verdünnt werden.
• Im Falle der intravenösen Anwendung sollten wegen des Calciumgehaltes der Lösung nicht mehr als 160 mg pro Minute injiziert werden.

Anwendungsgebiete

• Das Präparat gehört zu der Arzneimittelgruppe der Antidote (Substanz, die der Toxizität einer zytostatischen Behandlung entgegenwirkt). Die Injektionslösung wird ferner in Kombination mit 5-Fluoruracil in der Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt.
• Das Arzneimittel wird angewendet:
  • um die Toxizität und der Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern zu verringern oder ihnen entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Therapie ist dieses Vorgehen allgemein bekannt als "Calciumfolinat-Rescue".
  • in Kombination mit 5-Fluoruracil in der Therapie von Krebserkrankungen
    • bei fortgeschrittener oder metastasierter Krebserkrankung des Dick- und Enddarms (kolorektales Karzinom).
    • als unterstützende (adjuvante) Chemotherapie von Krebserkrankung des Dickdarms (Kolonkarzinom) im Stadium III nach vorausgegangener kurativer operativer Entfernung des Primärtumors.

Indikation

• Verringerung oder Aufhebung der Toxizität und Wirkung von Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat bei der zytotoxischen Therapie oder bei Überdosierung bei Erwachsenen und Kindern (Calciumfolinat-Rescue)
• in Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • bei fortgeschrittenem oder metastasiertem kolorektalem Karzinom
  • als adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors

Art der Anwendung

• Anwendung unter direkter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• nur zur intramuskulären oder intravenösen Injektion
  • nicht intrathekal anwenden
• bei intravenöser Injektion: max. 160 mg / Min. injizieren
• kann zur intravenösen Infusion mit 0,9% Natriumchlorid-Lösung oder 5% Glucose-Lösung verdünnt werden
• vor der Anwendung visuell prüfen
  • bei Trübung oder sichtbaren Partikeln Lösung verwerfen
• nur für den Einmalgebrauch vorgesehen

 

Gegenanzeigen

• Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Calciumfolinat oder einem der anderen Bestandteile.
  • Perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B12-Mangel.
• Hinsichtlich der Behandlung schwangerer oder stillender Frauen durch Calciumfolinat und Methotrexat oder 5-Fluoruracil siehe Kategorie "Schwangerschaftshinweis".

Kontraindikation (absolut), Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus) Calciumfolinat - invasiv

• Überempfindlichkeit gegen Calciumfolinat
• perniziöse Anämie oder andere Anämien durch Vitamin B₁₂-Mangel

Vorsichtsmaßnahmen

• Besondere Vorsicht bei der Anwendung ist erforderlich
  • Calciumfolinat darf nur als intramuskuläre oder intravenöse Injektion gegeben werden und darf nicht intrathekal angewandt werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure nach vorheriger intrathekaler Überdosierung von Methotrexat wurden Todesfälle berichtet.
  • Allgemein
    • Calciumfolinat sollte zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluoruracil nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat, angewandt werden.
    • Eine Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren.
    • Viele zytotoxische Arzneimittel - direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese - führen zu einer Makrozytose (Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden.
    • Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Calciumfolinat und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherweise eine Überwachung der Plasmaspiegel, und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Antiepilektikums empfohlen.
  • Calciumfolinat/5-Fluoruracil
    • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-Fluoruracil, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken. Die häufigsten Anzeichen, die dosislimitierend sein können, sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö. Wenn Calciumfolinat und 5-Fluoruracil in Kombination angewandt werden, muss die 5-Fluoruracil-Dosierung beim Auftreten von Toxizität stärker reduziert werden, als bei alleiniger Gabe von 5 Fluoruracil.
    • Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluoruracil und Calciumfolinat sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad, weder eingeleitet noch aufrechterhalten werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt.
    • Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die sich mit einer Diarrhö vorstellen, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-Fluoruracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht geboten.
    • Bei älteren Patienten und Patienten, die sich einer vorhergehenden Strahlentherapie unterzogen haben, wird empfohlen, mit einer reduzierten Dosierung von 5-Fluoruracil zu beginnen.
    • Calciumfolinat darf nicht mit 5-Fluoruracil in der gleichen i.v. Injektion oder Infusion gemischt werden.
    • Bei Patienten, die eine kombinierte 5-Fluoruracil/Calciumfolinat-Behandlung erhalten, sollte der Calciumspiegel kontrolliert und zusätzlich Calcium gegeben werden, falls der Calciumspiegel niedrig ist.
  • Calciumfolinat/Methotrexat
    • Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SPC/Fachinformation) von Methotrexat.
    • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere. Bei Patienten, mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination, besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die SPC/Fachinformation für Methotrexat). Das Vorhandensein einer vorbestehenden oder methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden und kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen.
    • Zu hohe Calciumfolinat-Dosen müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat herabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert.
    • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe, da beide Arzneimittel den gleichen Transportmechanismus haben.
    • Eine versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat sollte als medizinischer Notfall behandelt werden. Je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue ist, desto geringer ist die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität.
    • Die Möglichkeit, dass der Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z. B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden.
  • Kinder
    • Zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Calciumfolinat in Kombination mit 5-Fluoruracil bei Kindern mit Darmkrebs liegen keine Untersuchungen vor. Eine Anwendung bei Kindern in dieser Indikation wird daher nicht empfohlen.

 

• Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
  • Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Calciumfolinat die Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, beeinflusst.

Hinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus) Calciumfolinat - invasiv

• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil
  • Anwendung nur unter der direkten Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika bei Krebserkrankungen hat
• Maskierung eines Vitamin B12-Mangels
  • Behandlung mit Calciumfolinat kann eine perniziöse Anämie oder andere Anämien, die durch Vitamin B12-Mangel verursacht sind, maskieren
• Makrozytose bedingt durch zytotoxische Arzneimittel sollte nicht mit Folinsäure behandelt werden
  • viele zytotoxische Arzneimittel (direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese, z.B. Hydroxycarbamid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin) führen zu einer Makrozytose
• Epileptiker, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden behandelt werden:
  • evtl. Erhöhung der Anfallsfrequenz, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der antiepileptischen Arzneimittel
  • während der Anwendung sowie nach Absetzen: klinische Überwachung, möglicherweise Überwachung der Plasmaspiegel, und falls notwendig Dosisanpassung des Antiepileptikums empfohlen
• Calciumfolinat / 5-Fluorouracil (5-FU)
  • Calciumfolinat kann das Toxizitätsrisiko von 5-FU, besonders bei älteren oder geschwächten Patienten, verstärken
    • dosislimitierende Anzeichen: Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhöe
  • bei Auftreten von Toxizität: stärkere Dosisreduktion der 5-FU-Dosierung erforderlich als bei alleiniger Gabe von 5-FU
  • Patienten mit Symptomen einer gastrointestinalen Toxizität, unabhängig vom Schweregrad
    • Kombinationsbehandlung mit 5-FU weder einleiten noch aufrechterhalten bis der Patient keine Symptome mehr zeigt
  • Patienten mit Diarrhoe
    • Diarrhöe kann Zeichen einer gastrointestinalen Toxizität sein
    • sorgfältige Überwachung bis Patient symptomfrei ist
      • da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann
    • bei Auftreten von Diarrhöe und / oder Stomatitis:
      • Dosisreduktion von 5-FU empfohlen, bis zum vollständigen Abklingen der Symptome
    • besonders ältere Patienten und Patienten, die aufgrund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind
      • erhöhtes Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten
      • Behandlung dieser Patienten mit besonderer Vorsicht
    • ältere Patienten und Patienten, die sich einer vorgehenden Strahlentherapie unterzogen haben
      • Therapiebeginn mit einer reduzierten Dosierung von 5-FU empfohlen
  • Kontrolle des Calciumspiegels
    • bei zu niedrigem Calcium-Spiegel ggf. zusätzliche Gabe von Calcium
• Calciumfolinat / Methotrexat
  • für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität Fachinformation von Methotrexat beachten
  • Calciumfolinat hat keinen Einfluss auf die nicht-hämatologischen Toxizitäten von Methotrexat, wie die Nephrotoxizität als Folge von Methotrexat und/oder der Ausfällung von Metaboliten in der Niere
  • bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination:
    • hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein reversibles Nierenversagen und alle mit Methotrexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (Fachinformation für Methotrexat beachten)
    • das Vorhandensein einer vorbestehenden oder Methotrexat-induzierten Niereninsuffizienz ist möglicherweise mit einer verzögerten Exkretion von Methotrexat verbunden
      • kann die Notwendigkeit höherer Dosen oder einer länger dauernden Anwendung von Calciumfolinat notwendig machen
  • zu hohe Calciumfolinat-Dosen vermeiden (mögliche Herabsetzung der Antitumor-Aktivität von Methotrexat), besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Calciumfolinat nach wiederholten Behandlungszyklen anreichert
  • Methotrexat-Resistenz als Folge eines verminderten Membrantransportes legt auch eine Resistenz gegen die Folinsäure-Rescue nahe (gleicher Transportmechanismus)
  • versehentliche Überdosierung eines Folsäure-Antagonisten wie Methotrexat als medizinischen Notfall behandeln
    • je länger das Zeitintervall zwischen der Methotrexat-Anwendung und der Calciumfolinat-Rescue, desto geringer die Wirksamkeit von Calciumfolinat als Gegenmaßnahme zur Verminderung der Toxizität
  • Möglichkeit, dass Patient andere Medikamente einnimmt, die mit Methotrexat interagieren, (z.B. Medikamente, die mit der Methotrexat-Elimination oder der Bindung an Serumalbumin interagieren)
    • immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborabweichungen oder klinische Toxizitäten beobachtet werden

Schwangerschaftshinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus) Calciumfolinat - invasiv

• keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verursacht, wenn sie während der Schwangerschaft gegeben wird
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Schwangeren durchgeführt
• keine Tierstudien zur Reproduktionstoxikologie von Calciumfolinat durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • während einer Schwangerschaft sollte Methotrexat nur nach strenger Indikationsstellung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden
  • sollte trotz Schwangerschaft oder Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Schwangerschaft kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten
• Fertilität
  • Folinsäure ist ein Zwischenprodukt im Folsäure-Metabolismus und kommt natürlich im Körper vor
  • deswegen wurden nicht-klinische Studien zur Reproduktionstoxizität nicht durchgeführt

Stillzeithinweise, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus) Calciumfolinat - invasiv

• Calciumfolinat kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikationen als notwendig erachtet wird
• nicht bekannt, ob Calciumfolinat in die menschliche Muttermilch übergeht
• keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Stillenden durchgeführt
• Kombinationsbehandlung mit Methotrexat
  • sollte trotz Stillzeit eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Calciumfolinat zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken, keine Beschränkungen
  • Fachinformation von Methotrexat beachten
• Kombinationsbehandlung mit 5-FU
  • 5-FU während der Stillzeit kontraindiziert; gilt auch für die kombinierte Anwendung von Calciumfolinat mit 5-FU
  • Fachinformation von 5-FU beachten

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Bei Anwendung mit anderen Arzneimitteln
  • Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
  • Wenn Calciumfolinat in Verbindung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure-Antagonisten reduziert oder vollständig aufgehoben sein.
  • Calciumfolinat kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel: Phenobarbital, Primidon, Phenytoin und Succinimid vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen Induktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabolismus erhöht ist, weil Folate einer der Co-Faktoren sind).
  • Die gleichzeitige Anwendung von Calciumfolinat mit 5-Fluoruracil hat gezeigt, dass dadurch die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluoruracil verstärkt wird.
  • Inkompatibilitäten
    • Über Inkompatibilitäten zwischen den injizierbaren Formen von Calciumfolinat und den injizierbaren Formen von Droperidol, 5-Fluoruracil, Foscarnet und Methotrexat wurde berichtet.
      • Droperidol
        • Droperidol 1,25 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 5 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung bei Mischung in einer Spritze über 5 Minuten bei 25 °C, gefolgt von 8 Minuten Zentrifugation.
        • Droperidol 2,5 mg/0,5 ml mit Calciumfolinat 10 mg/0,5 ml: sofortige Ausfällung, wenn die Arzneimittel unmittelbar nacheinander in ein Y-Adapter injiziert werden, ohne den Y-Adapter zwischen den Injektionen zu spülen.
      • 5-Fluoruracil
        • Calciumfolinat darf mit 5-Fluoruracil nicht in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluoruracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml, mit oder ohne Dextrose 5 % in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4 °C, 23 °C oder 32 °C gelagert wurde.
      • Foscarnet
        • Foscarnet 24 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml: Bildung einer trüben gelben Lösung berichtet.

Wechselwirkungen, wirkstoffbezogen
keine Berücksichtigung des arzneimittelrechtlichen Zulassungsstatus des Präparates bzw. produktspezifischer Angaben schwerwiegend Ceftriaxon / Calcium-Salze, parenteral
Baloxavir marboxil / Kationen, polyvalente
mittelschwer Gyrase-Hemmer / Kationen, polyvalente
Tetracycline / Kationen, polyvalente
Antiepileptika, enzyminduzierende / Folate
HIF-PH-Inhibitoren / Kationen, polyvalente
Fluorid / Kationen, polyvalente
Estramustin / Kationen, polyvalente
geringfügig Fluoropyrimidine / Folate
Methotrexat / Folate
Folsäure-Antagonisten / Folate
Folinsäure / Glucarpidase

Dosierungsanleitung

• Falls vom Arzt nicht anders verordnet, gelten die folgenden Dosierungsrichtlinien:
  • Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat-Therapie:
    • Da das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue stark von der Anwendungsart und -methode der mittel- oder hochdosierten Methotrexat-Anwendung abhängt, gibt das Methotrexat-Protokoll das Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor. Daher ist es das Beste, sich hinsichtlich der Anwendungsart und -methode von Calciumfolinat auf das angewandte Mittel- oder Hochdosismethotrexat-Protokoll zu beziehen.
    • Die folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen:
      • Die parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue muss bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen erfolgen, wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist. Wegen der sättigbaren enteralen Absorption von Calciumfolinat sollten Dosierungen von über 25 - 50 mg parenteral verabreicht werden.
      • Die Calciumfolinat-Rescue wird notwendig, wenn Methotrexat in Dosen über 500 mg/m² Körperoberfläche gegeben wird, und sollte bei Dosen von 100 mg bis 500 mg/m² Körperoberfläche in Erwägung gezogen werden.
      • Die Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von der Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, dem Auftreten von Symptomen der Toxizität und der individuellen Exkretionskapazität für Methotrexat ab. Als eine Regel sollte die erste Dosis Calciumfolinat 15 mg (6 - 12 mg/m²) 12 - 24 Stunden (spätestens 24 Stunden) nach dem Beginn der Methotrexat-Infusion gegeben werden. Die gleiche Dosis wird während der folgenden 72 Stunden alle 6 Stunden verabreicht. Nach mehreren parenteralen Dosen kann auf die orale Form übergegangen werden.
      • Zusätzlich zur Anwendung von Calciumfolinat sind Maßnahmen, die eine prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen (Aufrechterhaltung eines hohen Urinflusses und Alkalisierung des Urins), integrale Bestandteile der Calciumfolinat-Rescue. Die Nierenfunktion sollte durch tägliche Messungen des Serumkreatinins überwacht werden.
      • 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion sollte der verbliebene Methotrexat-Spiegel gemessen werden. Wenn der verbliebene Methotrexat-Spiegel > 0,5 µmol/l ist, sollten die Calciumfolinat-Dosierungen nach der folgenden Tabelle angepasst werden:
        • Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: >/= 0,5 µmol/l
          • Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/l: 15 mg/m²
        • Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: >/= 1,0 µmol/l
          • Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/l: 100 mg/m²
        • Verbliebener Methotrexat-Blutspiegel 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Anwendung: >/= 2,0 µmol/l
          • Calciumfolinat, das zusätzlich alle 6 Stunden über 48 Stunden angewandt werden sollte oder bis der Methotrexat-Spiegel niedriger ist als 0,05 µmol/l: 200 mg/m²
  • In Kombination mit 5-Fluoruracil in der Therapie von Krebserkrankungen:
    • Fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom:
      • Verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde.
      • Die folgenden Schemata wurden bei Erwachsenen und Älteren zur Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten kolorektalen Karzinoms angewendet und werden als Beispiele genannt. Es liegen keine Daten über die Anwendung dieser Kombinationen bei Kindern vor:
        • Zweimonatiges Therapieprotokoll:
          • Calciumfolinat mit 200 mg/m² als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gefolgt von 5-Fluoruracil als Bolus mit 400 mg/m² und 22 Stunden Infusion von 5-Fluoruracil (600 mg/m²) an 2 aufeinander folgenden Tagen, alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 2.
        • Wöchentliches Therapieprotokoll:
          • Calciumfolinat 500 mg/m² als i.v. Infusion über 2 Stunden mit 500 mg/m² 5-Fluoruracil als i.v. Bolusinjektion eine Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion. Ein Zyklus besteht aus 6 wöchentlichen Therapien mit anschließend 2 Wochen Pause.
        • Monatliche Therapieprotokolle:
          • Calciumfolinat in einer Dosierung von 20 mg/m² als i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluoruracil in einer Dosierung von 425 mg/m² als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung nach 4 bis 5 Wochen.
          • Calciumfolinat in einer Dosierung von 200 mg/m² i.v. Bolusinjektion unmittelbar gefolgt von 5-Fluoruracil in einer Dosierung von 370 mg/m² als i.v. Bolusinjektion während 5 aufeinanderfolgenden Tagen; Wiederholung alle 4 Wochen.
        • Die Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig vom Ansprechen der Therapie und/oder dem Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen. Beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet.
      • Modifizierung der 5-Fluoruracil-Dosen:
        • Unter der Kombinationstherapie mit 5-Fluoruracil kann eine Modifizierung der 5-Fluoruracil-Dosen und der Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, des klinischen Ansprechens und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluoruracil angegeben, notwendig werden. Eine Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung ist nicht notwendig.
    • Adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors:
      • Die nachfolgenden Dosierungsschemata können derzeit empfohlen werden:
        • Wöchentliches Therapieprotokoll:
          • Calciumfolinat 500 mg/m² KOF als Infusion intravenös über 2 Stunden verabreicht, gefolgt von 500 mg/m² KOF 5-Fluoruracil intravenös als Bolus 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion 1-mal wöchentlich über 6 Wochen. Es werden 6 Zyklen mit 2 Wochen Pause zwischen den Therapiekursen empfohlen. Unabhängig von Dosisanpassungen oder Therapieunterbrechungen sollte die Therapie nicht länger als ein Jahr andauern.
        • Therapieprotokoll mit "low-dose"-Folinsäure:
          • Calciumfolinat 20 mg/m² KOF intravenös als Bolus, gefolgt von 425 mg/m² KOF 5-Fluoruracil intravenös als Bolus an den Tagen 1 bis 5 eines Therapiezyklus' für insgesamt 6 Therapiezyklen. Die Therapiezyklen werden nach 4 und 8 Wochen sowie anschließend alle 5 Wochen wiederholt.
        • Dosisanpassungen können in Abhängigkeit vom Auftreten toxischer Nebenwirkungen notwendig werden.
  • Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität:
    • Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>/= 3.500) und Thrombozyten (>/= 100.000)
    • Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>/= 3.500) und Thrombozyten (>/= 100.000) jedoch für mindestens 3 Wochen
  • Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität:
    • Leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhö (2 Stühle/Tag)
      • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt
    • Schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhö (3 - 6 Stühle/Tag)
      • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mindestens 3 Wochen
    • Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhö (>/= 7 Stühle/Tag) ± exfoliative Dermatitis
      • Therapie absetzen!
  • Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin:
    • Trimetrexat-Toxizität:
      • Prävention:
        • Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden. Calciumfolinat kann entweder intravenös in einer Dosierung von 20 mg/m² über 5 bis 10 Minuten alle 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m² gegeben werden oder oral aufgeteilt auf täglich 4 Dosen von je 20 mg/m² in gleichen Zeitabständen. Die täglichen Calciumfolinat-Dosen sollten in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat angepasst werden.
      • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von über 90 mg/m² ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung): Nach dem Absetzen von Trimetrexat: Gabe von Calciumfolinat 40 mg/m² i.v. alle 6 Stunden für 3 Tage.
    • Trimethoprim-Toxizität:
      • Nach dem Absetzen von Trimethoprim: Gabe von Calciumfolinat 3 - 10 mg/Tag bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes.
    • Pyrimethamin-Toxizität:
      • Im Falle einer Hochdosis-Therapie mit Pyrimethamin oder bei längerer Behandlung mit niedrigen Dosen sollte zeitgleich Calciumfolinat mit 5 bis 50 mg/Tag, basierend auf den Ergebnissen des peripheren Blutbildes, angewandt werden.
• Symptome und Maßnahmen bei Überdosierung
  • Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Calciumfolinat erhalten haben. Jedoch können exzessive Mengen von Calciumfolinat den chemotherapeutischen Effekt von Folsäure-Antagonisten aufheben.
  • Im Falle einer Überdosierung der Kombination von 5-Fluoruracil und Calciumfolinat sollten die Hinweise zu Maßnahmen bei Überdosierung von 5-Fluoruracil befolgt werden.

Dosierung

Basiseinheit: 1 ml Injektionslösung enthält 10 mg Folinsäure, als Calciumfolinat

• Calciumfolinat-Rescue in der Methotrexat- Therapie
  • Methotrexat-Protokoll gibt Dosierungsschema der Calciumfolinat-Rescue vor
  • folgenden Richtlinien können zur Illustration der Protokolle, die bei Erwachsenen, Älteren und Kindern angewandt werden, dienen
    • parenterale Anwendung der Calciumfolinat-Rescue bei Patienten mit Malabsorptionssyndromen oder anderen gastrointestinalen Störungen (wenn die enterale Absorption nicht sichergestellt ist) oder Dosierungen > 25 - 50 mg
    • Calciumfolinat-Rescue notwendig, wenn Methotrexat in Dosen > 500 mg / m² Körperoberfläche (KOF) gegeben wird und zu erwägen, wenn Methotrexat in Dosen von 100 - 500 mg / m² KOF gegeben wird
    • Dosierung und Dauer der Calciumfolinat-Rescue hängen in erster Linie von Art und Dosierung der Methotrexat-Therapie, Auftreten von Symptomen der Toxizität und individueller Exkretionskapazität für Methotrexat ab
      • 1. Dosis: 15 mg (6 - 12 mg / m² KOF) 12 - max. 24 Stunden nach Beginn der Methotrexat-Infusion
      • gleiche Dosis alle 6 Stunden während der folgenden 72 Stunden
      • nach mehreren parenteralen Dosen Umstellung auf orale Dosierung
      • zusätzlich Maßnahmen, die die prompte Ausscheidung von Methotrexat sicherstellen, durchführen
      • 48 Stunden nach dem Start der Methotrexat-Infusion, Methotrexat-Spiegel messen
        • >= 0,5 µmol/l: zusätzlich 15 mg / m² KOF alle 6 Stunden über 48 Stunden oder, bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol/l
        • >= 1,0 µmol/l: zusätzlich 100 mg / m² KOF alle 6 Stunden über 48 Stunden oder, bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol/l
        • >= 2,0 µmol/l: zusätzlich 200 mg / m² KOF alle 6 Stunden über 48 Stunden oder, bis Methotrexat-Spiegel < 0,05 µmol/l
• Kombination mit 5-Fluorouracil in der zytotoxischen Therapie
  • fortgeschrittenes oder metastasiertes kolorektales Karzinom
    • verschiedene Therapieprotokolle und Dosierungen werden verwendet, ohne dass eine Dosierung als die optimale Dosierung nachgewiesen wurde
    • beispielhafte Therapieschemata:
      • 2-monatiges Therapieprotokoll
        • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF als Infusion über 2 Stunden
        • im Anschluss: 400 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
        • Tag 1 und 2: 600 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als 22-stündige Infusion, alle 2 Wochen wiederholen
      • wöchentliches Therapieprotokoll
        • 500 mg Calciumfolinat / m² KOF als Infusion über 2 Stunden
        • 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion: 500 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
        • 1 Zyklus: 6 Wochentherapien, anschließend 2 Wochen Pause
      • monatliche Therapieprotokolle
        • Alternative 1
          • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF als Bolusinjektion
          • unmittelbar gefolgt von: 425 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion, während 5 aufeinanderfolgender Tage
          • Wiederholung alle 4 - 5 Wochen
        • Alternative 2
          • 200 mg Calciumfolinat / m² KOF als Bolusinjektion
          • unmittelbar gefolgt von: 370 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion, während 5 aufeinanderfolgender Tage
          • Wiederholung alle 4 Wochen
      • Hinweise
        • Anzahl der Wiederholungszyklen liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und ist abhängig von Ansprechen der Therapie und/oder Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen
        • beim wöchentlichen bzw. monatlichen Therapieprotokoll wird die Kombinationstherapie üblicherweise für 6 Zyklen angewendet
        • Modifizierung der 5-Fluorouracil-Dosen und Behandlungsintervalle in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, vom klinischen Ansprechen und der dosislimitierenden Toxizität, wie in der Produktinformation zu 5-Fluorouracil angegeben, evtl. notwendig (Reduzierung der Calciumfolinat-Dosierung nicht notwendig)
  • adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (T1-4 N1-2) nach vorausgegangener kurativer Resektion des Primärtumors
    • wöchentliches Therapieprotokoll
      • 500 mg Calciumfolinat / m² KOF als Infusion über 2 Stunden
      • 1 Stunde nach Beginn der Calciumfolinat-Infusion: 500 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
      • 1 Zyklus: 6 Wochentherapien, anschließend 2 Wochen Pause
      • Behandlungdauer:
        • 1mal / Woche über 6 Wochen
        • max. 1 Jahr
    • "low-dose"-Folinsäure Therapieprotokoll
      • 20 mg Calciumfolinat / m² KOF als Bolusinjektion
      • gefolgt von an den Tagen 1 - 5 eines Therapiezyklus: 425 mg 5-Fluorouracil / m² KOF als Bolusinjektion
      • Wiederholung alle 4 und 8 Wochen, anschließend alle 5 Wochen
      • insgesamt 6 Therapiezyklen
• Dosisanpassung
  • Therapieunterbrechung bei Auftreten hämatologischer Toxizität
    • Leukozyten < 3.500 oder Thrombozyten < 100.000:
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>= 3.500) und Thrombozyten (>= 100.000)
    • Leukozyten < 2.500 oder Thrombozyten < 75.000:
      • Therapie unterbrechen bis Anstieg der Leukozyten (>= 3.500) und Thrombozyten (>= 100.000) jedoch für mind. 3 Wochen
  • Therapieunterbrechung bei Auftreten gastrointestinaler (GI) Toxizität
    • leichte bis mittelschwere Stomatitis u./o. leichte Diarrhöe (2 Stühle/Tag):
      • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt
    • schwere Stomatitis u./o. mittelschwere bis schwere Diarrhöe (3 - 6 Stühle/Tag):
      • Therapie unterbrechen bis Normalisierung eintritt jedoch für mind. 3 Wochen
    • Gastrointestinale Blutungen, behindernde Diarrhöe (>= 7 Stühle/Tag), exfoliative Dermatitis:
      • Therapie absetzen
• Antidot gegen die Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin
  • Trimetrexat-Toxizität
    • Prävention
      • Calciumfolinat sollte während einer Behandlung mit Trimetrexat und während der 72 Stunden nach der letzten Trimetrexat-Dosis täglich gegeben werden
      • entweder: 20 mg Calciumfolinat / m² KOF i.v. über 5 - 10 Min. / 6 Stunden bis zum Erreichen einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg/m²
      • oder: je 20 mg Calciumfolinat / m² KOF oral aufgeteilt auf 4 Dosen / Tag in gleichen Zeitabständen
      • Dosisanpassung in Abhängigkeit von der hämatologischen Toxizität von Trimetrexat
      • Behandlungsdauer: während der gesamten Behandlungszeit mit Trimetrexat sowie für 72 Stunden nach der letzten Dosis
    • Überdosierung (möglicherweise auftretend bei Trimetrexat-Dosen von > 90 mg/m² ohne begleitende Calciumfolinat-Anwendung):
      • nach Absetzen von Trimetrexat: 40 mg Calciumfolinat / m² KOF i.v. / 6 Stunden für 3 Tage
  • Trimethoprim-Toxizität
    • nach Absetzen von Trimethoprim: Gabe von 3 - 10 mg Calciumfolinat / Tag
    • Behandlungsdauer: bis zur Wiederherstellung eines normalen Blutbildes
  • Pyrimethamin-Toxizität
    • bei Hochdosis-Therapie oder längerer Therapie mit niedrigeren Dosen
      • 5 - 50 mg Calciumfolinat / Tag
      • Dosis abhängig von Ergebnissen des peripheren Blutbildes
      • Behandlungsdauer: zeitgleich zur Pyrimethamin-Therapie

Nebenwirkungen

• Wie alle Arzneimittel kann das Präparat Nebenwirkungen haben.
• Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
  • Sehr häufig: mehr als 1 Behandelter von 10
  • Häufig: 1 bis 10 Behandelte von 100
  • Gelegentlich: 1 bis 10 Behandelte von 1.000
  • Selten: 1 bis 10 Behandelte von 10.000
  • Sehr selten: weniger als 1 Behandelter von 10.000
  • Nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar
• Alle therapeutischen Indikationen.
  • Störungen des Immunsystems:
    • Sehr selten: allergische Reaktionen, einschließlich anaphylaktoider Reaktionen und Urticaria
  • Psychiatrische Störungen:
    • Selten: Schlaflosigkeit, Unruhe und Depression nach hohen Dosen
  • Gastrointestinale Störungen:
    • Selten: gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
  • Neurologische Störungen:
    • Selten: Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
  • Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle:
    • Gelegentlich: Nach der Anwendung von Calciumfolinat als Injektionslösung wurde Fieber beobachtet.
• Kombinationstherapie mit 5-Fluoruracil:
  • Im Allgemeinen hängt das Sicherheitsprofil von dem für 5-Fluoruracil angewendeten Therapieschema ab, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-Fluoruracil induzierten Toxizitäten.
  • Monatliches Therapieprotokoll:
    • Gastrointestinale Störungen:
      • Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit
    • Allgemeine Störungen und Veränderungen an der Applikationsstelle:
      • Sehr häufig: (schwere) muköse Toxizität
    • Keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluoruracil induzierten Toxizitäten (z. B. Neurotoxizität).
  • Wöchentliches Therapieprotokoll:
    • Gastrointestinale Störungen:
      • Sehr häufig: Durchfall höheren Schweregrades und Dehydrierung, die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können.
• Was ist beim Auftreten von Nebenwirkungen zu tun?
  • Setzen Sie sich beim Auftreten von Nebenwirkungen bitte sofort mit Ihrer Ärztin/Ihrem Arzt in Verbindung und besprechen Sie das weitere Vorgehen.

Nebenwirkungen, Wirkstoffprofil
(kumulative Wirkstoffangaben ohne Berücksichtigung des individuellen Zulassungsstatus) Calciumfolinat - invasiv

• Erkrankungen des Immunsystems
  • sehr selten: kleiner 1/10000, einschließlich Einzelfälle
    • allergische Reaktionen (einschließlich anaphylaktoide / anaphylaktische Reaktionen)
    • Urticaria
• Psychiatrische Erkrankungen
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Schlaflosigkeit
    • Unruhe
    • Depression (nach hohen Dosen)
• Erkrankungen des Nervensystems
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • Anstieg der Anfallshäufigkeit bei Epileptikern
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
  • selten: größer bzw. gleich 1/10000 bis kleiner 1/1000
    • gastrointestinale Störungen nach hohen Dosen
• Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
  • ohne Häufigkeitsangabe
    • Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
      • beobachtet bei Patienten, die Folinsäure in Kombination mit anderen Wirkstoffen erhielten, die bekanntermaßen mit diesen Erkrankungen verbunden sind
        • einige Fälle davon tödlich
      • kann nicht ausgeschlossen werden, dass Folinsäure zum Auftreten von SJS / TEN beigetragen hat
• Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
  • gelegentlich: größer bzw. gleich 1/1000 bis kleiner 1/100
    • Fieber (nach der Anwendung als Injektionslösung)

Kombinationstherapie mit 5-Fluorouracil

• Sicherheitsprofil abhängig von von dem für 5-FU angewendeten Therapieschema, bedingt durch die Verstärkung der durch 5-FU bedingten Toxizitäten
• zusätzliche Nebenwirkungen bei Kombination mit 5-FU
  • Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Knochenmarkinsuffizienz, einschließlich Todesfälle
  • Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
    • ohne Häufigkeitsangabe
      • Hyperammonämie
  • Erkrankungen der Haut- und des Unterhautzellgewebes
    • häufig: größer bzw. gleich 1/100 bis kleiner 1/10
      • Palmar-Plantar-Erythrodysästhesie
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Mukositis, einschließlich Stomatitis und Cheilitis
        • Todesfälle aufgrund Mukositis aufgetreten
• monatliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Erbrechen
      • Übelkeit
      • Diarrhoe
        • bei Patienten mit Diarrhö kann eine rasche, zum Tod führende klinische Verschlechterung auftreten
  • Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • (schwere) muköse Toxizität
  • keine Verstärkung der anderen durch 5-Fluorouracil induzierten Toxizitäten (z.B. Neurotoxizität)
• wöchentliches Therapieprotokoll
  • Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
    • sehr häufig: größer bzw. gleich 1/10
      • Diarrhö höheren Schweregrades und Dehydrierung
        • die eine stationäre Einweisung für die Behandlung erforderlich machen und sogar zum Tod führen können

Wirkstoff und weitere Bestandteile des Arzneimittels

Stoffname	Stoffmenge	Stofftyp
Calcium folinat x-Wasser	1080 mg	Wirkstoff
Folinsäure	1000 mg	k.A.
Salzsäure 18,5%	mg	Hilfsstoff
Trometamol	+	Hilfsstoff
Wasser, für Injektionszwecke	+	Hilfsstoff